Juan Preciado, hijo de Pedro Páramo y Dolores Preciado, promete a su madre en su lecho de muerte, ir a Comala en busca de su padre. Juan preciado encuentra un pueblo desierto, lleno de murmullos y fantasmas que le ayudan a reconstruir la vida del cacique Pedro Páramo y particularmente su vida con Susana San Juan «una mujer que no era de este mundo», único amor de Pedro Páramo. Juan preciado sirve de guía entre un mundo y otro y se convierte en la voz colectiva que narra la historia de Comala. La novela es narrada en fragmentos que fluctúan entre lo real y lo imaginario. Pedro Páramo hereda la Media Luna y es temido y respetado por todos en Comala, incluso por la iglesia representada por el padre Rentería. Es el cariño a Susana San Juan la única muestra humana y signo de ternura de Pedro Páramo. Tras la muerte de Susana, Pedro Páramo se olvida de todo y descuida las tierras y al pueblo entero que dependen de él hasta su muerte.
Resulta difícil el resumen cronológico de la obra, ya que la narración en sí es un rompecabezas para armar, la trama se cuenta en diferentes tiempos. Las secuencias narradas por Juan Preciado por ejemplo aparecen en primera persona y con un cierto orden cronológico, mientras las secuencias que nos hablan de la historia personal de Pedro Páramo se narran en tercera persona y en épocas que van desde la edad adulta a la infancia y viceversa.
En la primera parte del libro, predomina la historia del encuentro de Juan Preciado con los muertos al llegar a Comala que le ayudan a reconstruir la historia de su madre y del pueblo y en la segunda parte, predomina la historia de Pedro Páramo con Susana San Juan y el derrumbe del cacique tras la muerte de su amada.
Juan Preciado llega a Comala a buscar a Pedro Páramo, su padre, para cumplir la última voluntad de Dolores Preciado, primera esposa de Pedro con quien éste se casó por conveniencia, para cubrir las deudas que Don Lucas Páramo su padre tenía hacia la familia Preciado.
Juan Preciado encuentra en Comala sólo los murmullos de los muertos que le sirven de guía para descubrir y conocer la historia de su padre. Pedro Páramo hereda la Media Luna: «Toda la tierra que se puede abarcar con la mirada». Abundio Martínez es otro hijo de Pedro Páramo que indica a Juan el camino para llegar a casa de Eduviges, al llegar, ésta le dice que lo estaba esperando porque Dolores le avisó que iría a verla; al tiempo reconoce Juan que Eduviges también está muerta como lo estaba Abundio, y escucha las voces de los que se han ido. Juan recuerda lo dicho por su madre: «Allá me oirás mejor. Estaré más cerca de ti. Encontrarás más cerca la voz de mis recuerdos que la de mi muerte, si es que alguna vez la muerte ha tenido alguna voz».
Eduviges cuenta a Juan la vida de su madre con Pedro Páramo, la noche en que murió Miguel Páramo y su entierro. Miguel Páramo era odiado por el padre Rentería por haber matado a su hermano y violado a su sobrina Ana. Por la noche interrumpe el sueño de Juan una mujer llamada Damiana Cisneros con quien continua charlando y recorriendo el pueblo hasta que ella desaparece como un murmullo más. Juan llega al espacio que habita Dorotea la Curraca y es aquí donde se da a entender que Juan Preciado narra la historia a ésta mujer ya desde la tumba: Sí, Dorotea. Me mataron los murmullos. Aunque ya traía retrasado el miedo. Se me había venido juntando, hasta que ya no pude soportarlo. Y cuando me encontré con los murmullos se me reventaron las cuerdas.
La historia de Pedro páramo continúa, Susana San Juan regresa a Comala con su padre después de treinta años de ausencia y haber quedado viuda de su primer matrimonio, para acercarse a ella, Pedro manda matar a Bartolomé San Juan padre de Susana. Comienza la revolución y al pasar por Comala los villistas llegan a la Media Luna a pedir dinero a Pedro Páramo para el movimiento, Pedro pide a Fulgor Sedano quien trabaja para él desde tiempos de Don Lucas, que se una a ellos. Surge también la guerra cristera de la que el padre Rentería forma parte, matan a Fulgor y en su lugar Pedro Páramo envía a Tilcuate ofreciéndole tierra y ganado para su familia. La enfermedad física y mental de Susana San Juan se viene a menos desde la muerte de su esposo y finalmente muere. Nadie en el pueblo asiste al entierro de Susana, por el contrario Comala se llenó de fiesta por los peregrinos que llegaban de otros lados tras escuchar el prolongado repique de las campanas. La Media Luna estaba sola, en silencio. Se caminaba con los pies descalzos; se hablaba en voz baja. Enterraron a Susana San Juan y pocos en Comala se enteraron. Allá había feria. Se jugaba a los gallos, se oía la música; los gritos de los borrachos y de las loterías. Hasta acá llegaba la luz del pueblo, que parecía una aureola sobre el cielo gris. Porque fueron días grises, tristes para la Media Luna. Don Pedro no hablaba. No salía de su cuarto. Juró vengarse de Comala: -Me cruzaré de brazos y Comala se morirá de hambre. Y así lo hizo.
Pedro Páramo es apuñalado por Abundio Martínez, también su hijo, al pedirle a Pedro una limosna para el entierro de Refugio su mujer. Dio un golpe seco contra la tierra y se desmoronó como si fuera un montón de piedras.
Personajes principales
Pedro Páramo: Eje de la novela. Cacique del pueblo. Temido por todos, está acostumbrado a obtener lo que quiere violentamente: mujeres, tierras y poder. Dueño del rancho «La Media Luna» que heredara de su padre Lucas Páramo. Representa la autoridad y el poder en Comala. Su personaje se endurece tras la muerte de su hijo Miguel, característica que se prolonga y acentúa hasta la muerte de Susana San Juan, único personaje que roba el sueño de Pedro Páramo.
Juan Preciado: Llega a Comala en cumplimiento de la última voluntad de su madre Dolores Preciado, primera mujer de Pedro Páramo que le pide regresar a su pueblo natal a buscar a su padre y exigirle lo suyo, misión que no cumple porque su padre hace tiempo que ha muerto. Juan Preciado es el puente entre un mundo y otro, el de los muertos y los vivos.
Susana San Juan: Compañera de la infancia de Pedro Páramo, es tal vez esa nostalgia lo que lo mantiene enamorado de ella hasta su muerte. Se va de Comala con su padre y regresa treinta años después con un desequilibrio mental ocasionado por la muerte de su primer esposo Florencio. Representa el ideal de belleza para Pedro Páramo y es presentada por el autor con un extraordinario lirismo poético.
Miguel Páramo: Único hijo que Pedro acepta y recibe en su casa al morir su madre. Personaje autoritario, muere violentamente dejando una gran pena en su padre.
Padre Rentería: Sacerdote del pueblo, representa la corrupción de la iglesia al absolver a Pedro Páramo incluso en sus crímenes. Termina uniéndose a los cristeros en la revolución.
Dolores Preciado: Esposa de Pedro Páramo y madre de Juan. Deja Comala y se va con su hermana. En su lecho de muerte pide a Juan regresar a Comala a buscar a su padre y cobrarle el olvido en que los tuvo.
Abundio Martínez: Hijo de Pedro Páramo, primer persona que conoce Juan Preciado en su viaje a Comala, le informa que Pedro Páramo ha muerto y lo manda a la casa de Eduviges Dyada. Borracho por la muerte de su compañera Refugio, se dirige a la Media Luna a pedirle dinero a Pedro Páramo para el entierro de su mujer y encontrarse allí lo apuñala por la espalda.
Comala: Voz colectiva expresada en murmullos de sus fallecidos habitantes que narran la historia de su pueblo y del cacique Pedro Páramo que murió como fueron muriendo todos.